Verständnis von CQV: Inbetriebnahme, Qualifizierung und Validierung

Das Inhaltsverzeichnis:

• 1. Einführung in das CQV
• 2. Die wichtigsten Phasen des CQV
• 2.1 Auftragsvergabe
• 2.2 Qualifizierung
• 2.3 Validierung
• 3. Regulatorische Richtlinien
• 4. Risikobasierter Ansatz in der CQV
• 5. Dokumentation und Einhaltung
• 6. Integration in die Gute Herstellungspraxis (GMP)
• 7. Schlussfolgerung

1. Einführung in die CQV

In der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Industrie sind Inbetriebnahme, Qualifizierung und Validierung (CQV) entscheidende Prozesse, um sicherzustellen, dass die Herstellungssysteme, Versorgungseinrichtungen und Anlagen für den vorgesehenen Zweck geeignet sind. Diese Prozesse sind darauf ausgerichtet, die behördlichen Anforderungen zu erfüllen und zu gewährleisten, dass eine Anlage durchgängig sichere und hochwertige Produkte herstellt. CQV spielt eine wichtige Rolle in der pharmazeutischen Produktion, da es sicherstellt, dass jeder Schritt vom ersten Entwurf bis zur laufenden Produktion mit den behördlichen Standards übereinstimmt, einschließlich derer, die von der FDA und der EMA festgelegt wurden.

Der CQV-Prozess basiert auf wissenschaftlichen und risikobasierten Prinzipien, wie sie in wichtigen regulatorischen Dokumenten wie ASTM E2500 und ISPE Baseline Guide Volume 5 dargelegt sind. Diese Standards betonen eine effiziente Systemverifizierung mit minimaler Redundanz, die sowohl die Produktqualität als auch die Patientensicherheit gewährleistet.

2. Die wichtigsten Phasen der CQV

Die CQV gliedert sich in drei Hauptkomponenten:

2.1 Inbetriebnahme

Die Inbetriebnahme umfasst eine detaillierte Überprüfung der Installation und der anfänglichen Funktionsfähigkeit aller Geräte, Versorgungseinrichtungen und Systeme in einer pharmazeutischen Einrichtung. Sie umfasst die Phase der Inbetriebnahme von Systemen, um zu überprüfen, ob sie den Konstruktionsspezifikationen entsprechen und für die Qualifizierung bereit sind. Wichtig ist, dass die Inbetriebnahmetests sicherstellen, dass die Systeme wie erwartet funktionieren, ohne sich speziell auf die Auswirkungen auf die Produktqualität zu konzentrieren.

Laut ISPE's Baseline Guide Volume 5 (2019) wird durch die Inbetriebnahme sichergestellt, dass die Anlagen korrekt installiert sind, alle Konstruktionsspezifikationen erfüllen und den Grundsätzen der guten Ingenieurpraxis (GEP) entsprechen. Im Leitfaden ASTM E2500-13 wird weiter ausgeführt, dass der Inbetriebnahmeprozess für alle Phasen des Systemlebenszyklus gilt, vom Entwurf bis zum Betrieb.

Zu den wichtigsten Aktivitäten bei der Inbetriebnahme gehören:

• Überprüfung der Installation (um sicherzustellen, dass die Systeme gemäß den Spezifikationen installiert wurden)
• Funktionstests (Überprüfung des Betriebs von Geräten und Versorgungseinrichtungen)
• Überprüfung der vom Lieferanten gelieferten Dokumentation

2.2 Qualifizierung

Durch die Qualifizierung wird sichergestellt, dass Systeme, Ausrüstung und Anlagen für den vorgesehenen Einsatz geeignet sind, wobei der Schwerpunkt auf den Auswirkungen auf die Produktqualität liegt. Die Qualifizierungsaktivitäten folgen in der Regel dem V-Modell und umfassen die Installationsqualifizierung (IQ), die Betriebsqualifizierung (OQ) und die Leistungsqualifizierung (PQ).

• Beider Installationsqualifizierung (IQ) wird überprüft, ob die Ausrüstung gemäß den Spezifikationen installiert wurde.
• Die Betriebsqualifizierung (OQ) bestätigt, dass die Systeme unter normalen Bedingungen wie vorgesehen funktionieren.
• Beider Leistungsqualifizierung (PQ) wird überprüft, ob die Ausrüstung gemäß den Betriebsparametern gleichbleibend funktioniert.

Gemäß ISPE Baseline Guide Volume 5 integriert die Qualifizierung das Qualitätsrisikomanagement (QRM), um sich auf die kritischen Entwurfselemente (Critical Design Elements, CDEs) zu konzentrieren und sicherzustellen, dass nur die wesentlichen Aspekte getestet werden, wodurch redundanter Aufwand reduziert wird.

2.3 Validierung

Die Validierung ist der Prozess, bei dem der dokumentierte Nachweis erbracht wird, dass ein System in der Routineproduktion wie erwartet funktioniert. Sie baut auf den Ergebnissen der Inbetriebnahme und Qualifizierung auf und konzentriert sich auf die Reproduzierbarkeit der Prozesse unter tatsächlichen Betriebsbedingungen. Die Validierung bestätigt, dass die Prozesse durchgängig Produkte liefern, die den vorgegebenen Qualitätsstandards entsprechen, und umfasst sowohl die Prozessvalidierung als auch die fortlaufende Prozessverifizierung (Continued Process Verification, CPV).

Der Leitfaden der FDA zur Prozessvalidierung (2011) skizziert beispielsweise einen Lebenszyklusansatz mit drei Schlüsselphasen:

• Prozessdesign
• Prozessqualifizierung (einschließlich IQ, OQ, PQ)
• Fortgesetzte Prozessverifizierung

3. Regulatorische Leitlinien

Der CQV-Prozess wird von mehreren wichtigen regulatorischen Dokumenten beeinflusst und strukturiert. Dazu gehören:

• ASTM E2500-13: Stellt einen Rahmen für die Spezifikation, den Entwurf und die Verifizierung von pharmazeutischen Produktionssystemen bereit, wobei ein risikobasierter Ansatz für die Qualität im Vordergrund steht.
• ISPE Baseline Guide Volume 5: Konzentriert sich auf die Integration von Inbetriebnahme und Qualifizierung und bietet einen risikobasierten Ansatz zur Systemverifizierung.
• ICH Q8, Q9 und Q10: Diese Dokumente enthalten Leitlinien für die pharmazeutische Entwicklung, das Qualitätsrisikomanagement und pharmazeutische Qualitätssysteme.

Alle diese Leitlinien betonen die Bedeutung eines wissenschaftlich fundierten und risikobasierten Ansatzes, der darauf abzielt, die Produktqualität und die Patientensicherheit zu gewährleisten und gleichzeitig eine kontinuierliche Verbesserung zu fördern.

4. Risikobasierter Ansatz bei der CQV

Der traditionelle Ansatz der CQV wurde durch einen risikobasierten Ansatz ersetzt, wie er sowohl in der ASTM E2500 als auch im ISPE Baseline Guide Volume 5 betont wird. Bei diesem Ansatz werden die Systeme und Prozesse priorisiert, die sich direkt auf die Produktqualität und die Patientensicherheit auswirken, was mit den ICH Q9-Richtlinien zum Risikomanagement übereinstimmt.

Zu den Schlüsselkonzepten des risikobasierten Ansatzes gehören:

• Kritische Aspekte (Critical Aspects, CAs): Funktionen oder Merkmale, die für die Produktqualität wesentlich sind.
• Kritische Entwurfselemente (CDEs): Konstruktionsmerkmale, die kritische Aspekte steuern.
• Kritische Prozessparameter (CPPs): Prozessbedingungen, die sich auf die Produktqualität auswirken.

Durch die Konzentration auf kritische Elemente wird CQV effizienter und reduziert redundante Prüfungen und Dokumentationen, wie sie für traditionelle Methoden typisch sind.

5. Dokumentation und Konformität

Einer der wichtigsten Aspekte der CQV ist die ordnungsgemäße Dokumentation jedes Prozessschrittes. Dadurch wird sichergestellt, dass die Systeme die gesetzlichen Anforderungen erfüllen und dass alle potenziellen Risiken für die Produktqualität berücksichtigt wurden. Bei behördlichen Audits steht die Qualität der Dokumentation im Vordergrund.

Die Dokumente umfassen:

• Benutzeranforderungsspezifikationen (URS): Detaillierte Angaben zu den Anforderungen, die ein System erfüllen muss.
• Entwurfsqualifizierung (DQ): Überprüfung der Eignung des Entwurfs für den vorgesehenen Verwendungszweck.
• Installations-, Betriebs- und Leistungsqualifizierung (IQ/OQ/PQ): Wie bereits erwähnt, wird damit sichergestellt, dass die Systeme installiert werden, funktionieren und die geforderte Leistung erbringen.

Gute Dokumentationspraktiken (GDP) spielen eine entscheidende Rolle, insbesondere um sicherzustellen, dass die Dokumentation jederzeit auditfähig ist.

6. Integration mit der Guten Herstellungspraxis (GMP)

CQV ist nicht nur eine technische Anforderung, sondern steht in engem Zusammenhang mit der Einhaltung von Vorschriften im Rahmen der Guten Herstellungspraxis (GMP). Von den Einrichtungen wird erwartet, dass sie bestimmte GMP-Standards erfüllen, die die ordnungsgemäße Konstruktion, Installation, den Betrieb und die Wartung von pharmazeutischen Produktionsanlagen regeln. Regulierungsrichtlinien wie EU GMP Annex 15 und FDA CFR Part 210/211 betonen, dass Systeme ordnungsgemäß qualifiziert und validiert werden müssen, um die laufende Einhaltung der Vorschriften zu gewährleisten.

CQV stellt sicher, dass die Systeme die GMP unterstützen, indem:

• Einbettung der Qualität in das Prozessdesign(Quality by Design oder QbD)
• Anwendung der guten Ingenieurspraxis (GEP) während der Installation und Inbetriebnahme
• Sicherstellung, dass die Systeme regelmäßig überprüft und neu qualifiziert werden

7. Abschluss

Inbetriebnahme, Qualifizierung und Validierung sind die Eckpfeiler, um sicherzustellen, dass pharmazeutische Produktionssysteme den gesetzlichen und betrieblichen Standards entsprechen. Ein risikobasierter Ansatz, wie er in Branchenrichtlinien wie ASTM E2500 und dem ISPE Baseline Guide empfohlen wird, ermöglicht es den Herstellern, sich auf kritische Aspekte der Produktion zu konzentrieren und unnötige Tests zu reduzieren, ohne dabei die Produktqualität und -sicherheit zu beeinträchtigen. Durch die Integration von CQV in die Guten Herstellungspraktiken können Hersteller eine kontinuierliche Einhaltung der Vorschriften gewährleisten und so die Gesundheit der Patienten und die Integrität der Vorschriften schützen.